Генетическое заболевание митохондриальная миопатия. Митохондриальная миопатия: признаки, симптомы, диагностика и лечение Какие могут быть осложнения патологии

В настоящее время выделяется группа миопатий, в которых специфическим и единственным морфологическим нарушением является патология митохондрий. Эта группа миопатий также является гетерогенной, поскольку она представлена различными типами нарушения митохондрий.

Известно, что митохондрии играют важную роль в обеспечении тканей энергией, так как они являются энергетическим аппаратом для осуществления аэробного дыхания. Митохондрии мышечных волокон, так же как и митохондрии в других клетках, образованы системой особых мембран с локализованными на них ферментами.

Считается, что митохондрии содержат около 40 растворимых и нерастворимых ферментов. Нерастворимым ферментам, осуществляющим перенос электронов (флавопротеины и цитохромы), и окислительному фосфорилированию принадлежит ведущая роль в осуществлении основной функции митохондрий - синтезу богатых энергией соединений - АТФ.

Окислительное фосфорилирование, сопряженное с системой транспорта электронов, предоставляет максимум энергии для мышечного сокращения. Кроме того, митохондрии мышечных волокон играют важную роль в регуляции внутриклеточного распределения ионов кальция, магния, неорганического фосфата, калия, натрия и др.

Установлено, что митохондрии содержат ДНК и РНК, причем митохондриальная ДНК отличается от ядерной. Митохондриальная ДНК является источником информации для синтеза митохондриальных белков. Нарушение структуры и функции митохондриальной ДНК может привести к нарушению синтеза ферментов и передаваться по наследству.

При митохондриальных миопатиях морфологически может иметь место увеличение числа митохондрий (плеокониальная миопатия), увеличение их размеров (мегакониальная миопатия), неправильное расположение крист, наличие различных включений и др.

Изменение митохондрий может быть неспецифическим и наблюдается при окулярной миопатии (Croft Р. В. et al., 1977], иногда при и дистальной формах миодистрофии. Описаны нарушения в митохондриях при миотониях с накоплением липидов или гликогена .

При таких формах может быть прогрессирующее и непрогрессирующее течение процесса. Изменения митохондрий иногда обнаруживаются не только в скелетных мышцах, но и в других органах (в печени, головном мозге, в частности в мозжечке) .

«Нервно-мышечные болезни»,
Б.М.Гехт, Н.А.Ильина

Метаболическая миопатия - целый комплекс заболеваний, обусловленных недостатком ферментов или нарушением обмена веществ в мышечной ткани. Для этих болезней свойственны такие симптомы, как мышечная слабость, судороги, боли, парезы и другие. Невролог обычно ставит диагноз на основании жалоб пациента, биопсии мышц, лабораторных анализов.

Лечение патологий должно быть комплексным и включать в себя витаминотерапию, диетотерапию, ортопедическую коррекцию, прием медикаментов.

В группу метаболических миопатий включают множество врожденных и приобретенных болезней, которые встречаются как у детей, так и у взрослых. Статистические исследования доказывают, что метаболические миопатии развиваются в пяти случаях из тысячи. Прогноз для взрослых больных с приобретенной формой патологии более благоприятный, чем для пациентов с врожденной формой. Что касается детей, то для них в большинстве случаев прогноз заболевания неблагоприятен.

Причины развития метаболических миопатий

Метаболические миопатии могут иметь как врожденный, так и приобретенный характер. Что касается приобретенных заболеваний, то они в большинстве случаев бывают спровоцированы эндокринными патологиями: гипотиреоз, гипертиреоз, болезни Кушинга и Аддисона, гиперальдостеронизм, акромегалия. Причиной заболевания может также стать хроническая интоксикация организма из-за злоупотребления алкоголем или ятрогенного воздействия. В некоторых случаях метаболические миопатии возникают из-за хронических болезней печени (печеночная недостаточность, почек (хроническая почечная недостаточность, уремия, электролитные нарушения) и сердечно-сосудистой системы.

Главной причиной врожденных заболеваний в неврологии считают наследственную предрасположенность. Передача поврежденного гена в большинстве случаев осуществляется аутосомно-рецессивно, в редких случаях - по материнской линии. В практике неврологов были также зафиксированы спорадические и случайные генные мутации. Врожденные миопатии обусловлены патологиями ионных каналов мышечных мембран и нарушением нормального функционирования митохондрий.

Классификация метаболических миопатий

В неврологии выделяют первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные) формы заболевания. Вторичные метаболические миопатии - последствие серьезных нарушений здоровья, в особенности эндокринных заболеваний. Первичные нарушения метаболизма мышечной ткани делят на несколько разновидностей в зависимости от причин, которые вызвали их появление.

В группу заболеваний, обусловленных нарушением обмена гликогена, входят такие патологии, как болезнь Андерсена, болезнь Помпе, болезнь Кори-Форбса, дефицит ФГК, болезнь Мак-Ардля, дефицит ЛДГ, болезнь Таури, дефицит фосфоглицеромутазы, дефицит киназы фосфорилазы b. Вызванные нарушением обмена липидов - недостаточность ацетил-КоА-дегидрогеназы, дефицит карнитина, дефицит КПТ. В случае нарушения метаболизма пуринов у больного диагностируют дефицит фермента МАДА. Выделяют также группу митохондриальных миопатий, в которую входят цитохрома b, b 1, дефицит ферментов редуктазы, дефицит АТФ.

Симптомы метаболической миопатии

Для клинической картины метаболической миопатии свойственны обширные симптомы. Тем не менее, их можно сгруппировать зависимо от того, какие нарушения в организме вызвало заболевание. В неврологии выделяют нарушения обмена глюкозы и гликогена, митохондриальные миопатии и нарушения липидного обмена.

Митохондриальные миопатии

Митохондриальные миопатии обычно диагностирую у детей и подростков. Патология поражает мышечные волокна глазного яблока и мышцы конечностей. В патологический процесс могут быть включены и другие органы: почки (тубулопатия), сердце (кардиомиопатии), печень, центральная нервная система (эпилептические припадки, деменции, мозжечковая атаксия, миоклонии), слуховой анализатор (нейросенсорная тугоухость). При физической нагрузке у больного могут наблюдаться одышка и головная боль, которая по своими проявлениям напоминает мигрень.

Для митохондриальной миопатии свойственна мышечная слабость, которая может иметь ограниченный и распространенный характер. В случае распространенного характера мышечной слабости пациент жалуется на плохую переносимость физических нагрузок и чрезмерную утомляемость. При ограниченном характере патологии наблюдается локальное поражение мышц лица, конечностей и глазного яблока.

Метаболическая миопатия, как и большинство других неврологических патологий, сопровождается дефицитом липидных фракций. Зачастую это проявляется резким снижением способностей к выполнению физических упражнений. Наиболее распространенными случаями нарушения липидного обмена являются дефицит фермента КПТ и карнитина. Для синдрома дефицита карнитина свойственно прогрессирование мышечной слабости, поражение глоточных и лицевых мышц, а также мышц конечностей. При недостатке КПТ больной чувствует сильную боль из-за физических нагрузок.

Еще одним проявлением метаболической миопатии считается нарушение обмена глюкозы и гликогена. Если у пациента наблюдается избыточное скопление гликогена, то в состоянии покоя он чувствует себя нормально. В случае дефицита ферментов при повышении активности больные жалуются на мышечную слабость и чрезмерную утомляемость. Если в этом случае не прекратить физическое нагрузки, может произойти мышечная контрактура, что приведет к серьезному повреждению мышечной ткани.

Болезнь Мак-Ардля

Для болезни Мак-Ардля характерными будут сильные боли в мышцах, а также слабость и формирование уплотнений. Во время физической нагрузки у больных может случиться даже распад мышц, появиться признаки миоглобинурии и почечной недостаточности. Патология может также проявиться нарушением работы сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность или слабость сердечной мускулатуры.

Болезнь Андерсена и Кори-Форбса

Имеет очень сложное течение, поскольку у пациента наблюдаются крайне тяжелые поражения печени и сердца. У больных детского возраста наблюдаются также умеренные поражения мышц и нарушения физического развития. Для младенческой формы заболевания характерен дефицит мальтазы. Обычно он развивается сразу после рождения малыша и сопровождается такими опасными для жизни симптомами, как застойные явления в сердце и мышечная слабость.

Практически всегда заболевание быстро прогрессирует и заканчивается смертью ребенка. Продолжительность жизни в случае дефицита мальтазы составляет не больше двух лет. Не менее тяжелыми проявлениями метаболической миопатии, которые также случаются в раннем возрасте, будет слабость нижних конечностей и серьезные дыхательные нарушения. Если дефицит мальтазы случается у взрослых пациентов, то у них наблюдается слабость нижних конечностей и мышечного пояса.

Диагностика метаболических миопатий

Постановка диагноза осуществляется на основании тщательного клинического обследования пациента, а также анамнеза заболевания. Наиболее выраженными клиническими признаками патологии считаются судороги, слабость, сильные мышечные боли, изменение оттенка мочи. Пациенту обязательно назначают дополнительно детальное неврологическое обследование. Для подтверждения диагноза невролог назначает исследование ферментативной активности: исследование крови на АСТ, КФК, АЛТ, ЛДГ.

Эффективными диагностическими методиками по праву считаются электронейрография и электромиография, которые позволяют точно определить наиболее характерные для миопатии отклонения. Для выявления различного рода органических изменений врачи назначают проведение КТ или МРТ мозга. По показаниям дополнительно может быть проведено томографическое обследование внутренних органов.

Наиболее точную информацию о заболевании позволяет получить биопсия мышц, а также последующее микроскопическое, морфологическое, гистохимическое исследование. Благодаря этой методике врачу удается поставить окончательный диагноз. Для постановки диагноза и дифференциальной диагностики неврологу может потребоваться консультация кардиолога, нефролога, офтальмолога, генетика, детского невролога. Крайне важно выявить заболевание на его ранней стадии, поскольку это позволяет подобрать оптимальный способ его лечения.

Лечение метаболических миопатий

На сегодняшний день не существует действенных методик лечения врожденных метаболических миопатий. Если у пациента была обнаружена такая форма заболевания, ему назначают только симптоматическую терапию. Больному необходимо будет соблюдать специальную диету, которая предусматривает преобладание в рационе продуктов с высоким содержанием белка. Показан также прием фруктозы и поливитаминов. Если у пациента была обнаружена миоглобинурия, ему дополнительно начинают вводить жидкость для предотвращения почечной недостаточности и поддержания нормального диуреза.

Для устранения симптомов митохондриальных миопатий пациенту приписывают медикаментозную терапию, предусматривающую прием препаратов, которые улучшают энергический метаболизм (убихинон, L-карнитин, тиамин, рибофлавин, витамины С и Е). По показаниям врача может быть также назначена ортопедическая коррекция. Лечение приобретенных заболеваний строится по иному принципу: терапия направлена не на устранение симптомов, а на лечение основного заболевания, вызвавшего метаболическую миопатию.

Прогноз и профилактика метаболических миопатий

Прогноз для пациентов с разными формами метаболических миопатий зачастую неблагоприятный. Особенно трудно поддается лечению заболевание, возникшее в первые недели жизни младенца. Младенческие формы метаболических миопатий имеют смертельный исход - обычно пациенты умирают в раннем возрасте. Что касается поздних форм заболевания, то они имеют куда более благоприятный прогноз. Положительный исход заболевания также зависит от вовлеченности в него патологий сердца, почек, печени и других органов.

Более благоприятный исход имеют приобретенные метаболические миопатии, поскольку после устранения факторов, которые их спровоцировали, можно полностью устранить все основные проявления болезни. Неврологи советуют будущим родителям соблюдать меры профилактики первичной (врожденной) патологии. Для этого перед зачатием малыша и в первом триместре беременности необходимо пройти медико-генетическое консультирование.

Что такое митохондриальная миопатия?

Митохондриальная миопатия – термин, объединяющий группу заболеваний, которые в большинстве случаев поражают мышцы, но также могут затрагивать и любую другую часть тела, включая мозг и глаза. Это заболевание имеет и другие названия: cиндром Кернс-Сейр (KSS), хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (CPEO), синдром MELAS, миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами (MERRF), синдром Лея и митохондриальная цистопатия.

Почему возникает это заболевание?

Наши тела состоят из множества различных тканей, к примеру, мышечной, нервной или печеночной. Каждая ткань построена из маленьких строительных блоков, клеток. Каждая клетка имеет митохондрии. Их роль заключается в производстве энергии. Как и любой электрогенератор, они берут топливо (еду, что мы потребляем) и сжигают его, чтобы произвести энергию. Если этот процесс нарушается, клетки не могут нормально функционировать. Это и приводит к болезни. Мышцам и мозгу нужно много энергии, и при её нехватке именно эти органы “страдают” больше всего.

Часть митохондрии, задействованная в производстве энергии, называется дыхательной цепью. Компоненты (белки) этой цепи производятся в соответствии с генетическим кодом (ДНК) и находятся либо внутри самих митохондрий (мтДНК), либо в хромосомах, которые расположены в ядрах клетки. Многие митохондриальные болезни носят спорадический характер, даже если они затрагивают мтДНК. Это значит, что если один член семьи имеет данную болезнь, его родители или дети могут и не иметь данного заболевания. Другие митохондриальные заболевания наследуются только по материнской линии. Те же заболевания, которые возникли из-за дефекта в хромосомах, могут быть унаследованы от любого из родителей.

Как выявляют болезнь?

Если при обследовании обнаружены такие симптомы как опущение верхнего века (птоз) или нарушения движения глазных яблок (офтальмоплегия), можно заподозрить митохондриальную миопатию. Независимой организацией Muscular Dystrophy Campaign (MDC) составлен список симптомов миопатии глаз. Анализ крови может показать повышенный уровень молочной кислоты . Окончательный диагноз часто зависит от результатов проб мышечной биопсии , для которых доктор берёт небольшой фрагмент мышечной ткани для лабораторных исследований. Под микроскопом митохондрии у людей с митохондриальной миопатией часто отличаются от нормальных. Митохондрии собираются по краям мускульной ткани, придавая ей рваный, красноватый вид. Также возможно измерить функциональность дыхательной цепи и установить дефектную зону. В некоторых случаях возможно поставить диагноз по дефекту (мутации) в генетическом коде (в мтДНК или клеточном ДНК).

Что происходит с людьми, болеющими митохондриальной миопатией?

Митохондриальная миопатия может проявляться по-разному. Самой частой проблемой являются совокупность таких симптомов как слабость рук и ног с опущением верхнего века (птоз) и нарушение двигательной функции глаз (офтальмоплегия). У других пациентов заболевание может проявляться только в слабости рук и ног и может усиливаться после нагрузок. Болезнь может сопровождаться тошнотой и головной болью. При тяжёлой форме болезни мышечная слабость может быть заметна уже у младенцев. Им может быть тяжело глотать и есть. Реже поражается мозг. Это может вызывать эпилепсию (приступы) и прогрессивную потерю памяти. Лишь у некоторых пациентов с поражённым мозгом (энцефалопатия) наблюдаются дальнейшие ухудшения. Часто поражается сетчатка глаза (нарастает атипичный пигмент), и возникают проблемы со слухом. В случае поражения сердца требуется установка кардиостимулятора – электронного устройства, нормализующего работу сердца.

Насколько опасны заболевания и каков прогноз?

Самый часто встречающийся вид митохондриальной миопатиии – хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (CPEO). Это небольшое нарушение, которое не отражается на продолжительности жизни. Однако другие виды, которые проявляются на раннем этапе, представляют угрозу. Некоторые, такие как наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), влияют только на зрение. Эпилепсия, проблемы с сердцем и трудности с дыханием представляют большую угрозу.

Существует ли лечение и возможно ли полное восстановление?

Не существует чудодейственных лекарств. Однако многие проблемы, связанные с митохондриальной миопатией, могут быть успешно решены. К примеру, диабет можно лечить таблетками или инсулином. Кардиостимуляторы эффективно справляются с нарушениями сердечного ритма. Мышечную слабость можно контролировать регулярными лёгкими упражнениями. Некоторые пациенты улучшают своё состояние здоровья с помощью витаминов, таких как убихинон, но большинству витаминотерапия не помогает.

С какими особыми трудностями придётся столкнуться?

Когда мы болеем, потребность в энергии возрастает. Добровольный или лечебный пост также увеличивает нагрузку на митохондрии. Поэтому важно регулярно потреблять калории в течение дня. Если в этом возникают сложности, в особенности во время болезни или если пациент − маленький ребёнок, рекомендуется обратиться к врачу. Некоторые препараты могут повлиять на функционирование митохондрий. Обычно советуют избегать алкоголя. Если возникают сомнения, следует посоветоваться со специалистом.

Опасно ли это для членов моей семьи?

В результате недавних исследований была получена информация о генетическом аспекте митохондриальной миопатии. Можно утверждать, что риски для других членов семьи зависят от точного диагноза. У большинства людей с митохондриальной миопатией нет родственников с похожим заболеванием, однако такое случается только в 20% случаев. Это заболевание может быть наследственным (передаётся от родителя к ребёнку) или произойти в результате ошибки в генетическом коде (мутации) ДНК самой митохондрии или ядра клетки. У людей с дефектами в мтДНК болезнь наследуется от матери. У людей с дефектом в ядрах клеток заболевание может быть получено от любого из родителей.

Что если я захочу ребёнка? Каков шанс, что я не передам дефектный ген ребёнку?

Это сложный вопрос. Ответ будет зависеть и от пациента, и от типа заболевания (к примеру, от кого из родителя передан ген). В случае, если болезнь передаётся от матери, использование яичников (ооцитов) незаражённого донора сводит риск передачи к нулю. Хотя, конечно, донором не должен являться родственник по материнской линии (к примеру, сестра). При определённых видах митохондриальной миопатии возможно исследовать плаценту младенца (CVS) и даже эмбриона на ранней стадии (предимплатанционый диагноз). Однако зачастую такая процедура либо почти недоступна, либо неприменима к определённым видам нарушений.

Местная генетическая клиника сможет дать дальнейший совет. В случае с синдромом Лея, если мутацию обнаружили у ребёнка, возможно поставить диагноз до родов и получить помощь специализированных центров.

Что делать, если я уже беременна?

Во время беременности сложно оценить, насколько сильно болезнь повлияет на ребёнка.

Чем я могу помочь себе (своему ребёнку)?

Важно придерживаться сбалансированного питания, включая адекватный приём витаминов и недопущения ожирения. Так как пост увеличит нагрузку на митохондрии, рекомендован регулярный приём пищи с высоким содержанием углеводов, если есть возможность. Следует избегать чрезмерных физических нагрузок. Их уровень будет зависеть от того, насколько тяжело повреждены мышцы. Но для тех, кто может выполнять физические нагрузки, спорт улучшит самочувствие, а в некоторых случаях может улучшить функционирование мышц.

Специальные учреждения могут предоставить практическую помощь и информацию. Они также помогают установить связи между различными профессионалами, такими как физиотерапевты, профпатологи, социальные работники и учителя.

[Напоминаем, что статья от лица Muscular Dystrophy Campaign , поэтому помощь возможна на территории Соединённого Королевства. Однако, вполне вероятно, что эта организация помогает людям и из других стран. Прим. администраторов сайта ]

Мы будем с вами на момент постановки диагноза и на всем дальнейшем пути. Мы сможем:

Если вам бы хотелось, чтобы ваш врач имел больше информации о митохондриальной миопатии, у нас есть подходящие материалы. Мы разработали онлайн-обучение для врачей, работающих со взрослыми, имеющими атрофию мышц. Свяжитесь с нами по горячей линии или по телефону, чтобы получить больше информации.

Отказ от прав: Несмотря на то, что мы делаем всё возможное, чтобы удостоверится, что информация в этом документе полна, верная и соответствует последним исследованиям, не можем это полностью гарантировать. Организация Muscular Dystrophy UK не несёт ответственности в случае причинении какого-либо вреда в результате использования данной информации. Организация Muscular Dystrophy UK не обязана поддерживать услуги, которые предоставляются организациями в списке .

Оригинал: Mitochondrial myopathies

Перевод: Екатерина Глухова

Митохондриальные миопатии встречаются относительно редко, но внутри этой группы болезней часто наблюдаются поражения ЦНС и нервно-мышечной системы. Разделение чисто миопатических и более комплексных форм в некоторой степени искусственно, так как митохондрии имеются в каждой клетке. Неравномерная гетероплазмия, из-за которой, вероятно, в скелетной мускулатуре могут преобладать патогенные митохондриальные мутации по сравнению с другими тканями, может также вызывать выраженное поражение преимущественно мышечной ткани и симптоматику миопатии, что может иметь и иные объяснения (DiMauro и Gurgel-Giannetti, 2005).

Изменчивые клинические проявления и сложность методов исследований, необходимых для постановки точного этиопатогенетического диагноза, превращают эти расстройства в сложную задачу для клиницистов. Тем не менее, существует несколько распознаваемых синдромов, и их генетические, биохимические, патофизиологические и клинические проявления изучаются все больше (Schapira и Cock, 1999; DiMauro и Gurgel-Giannetti, 2005; DiMauro и Hirano, 2005).

Митохондриальная дисфункция может развиться на любом этапе митохондриального метаболизма липидов и других соединений. Эти проблемы обсуждаются в отдельной статье на сайте. В данном разделе описаны только миопатии при митохондриальных болезнях, вызванных дисфункцией системы переноса электронов (дыхательной цепи).

а) Клинические проявления . Митохондриальные миопатии могут проявиться в любой период от рождения до взрослого возраста и чрезвычайно разнообразны по симптоматике, тяжести и исходу (Harding et al., 1988; DiMauro 1993). Некоторые являются составной частью комплексных энцефаломиопатий (глава 8), тогда как другие полностью или преимущественно ограничены патологией поперечнополосатой мускулатуры.

При клиническом проявлении в виде чисто миопатического процесса со слабостью преимущественно проксимальных отделов конечностей, такие симптомы, как утомляемость, миалгия, непереносимость физических нагрузок (легкая нагрузка вызывает непропорциональные тахикардию и диспноэ) и эпизодическая вызванная физической нагрузкой миоглобулинурия, хотя и не являются патогномоничными симптомами, являются ключевыми при постановке диагноза. Птоз и прогрессивная наружная офтальмоплегия - очень важные диагностические признаки (Moraes et al., 1989), так же, как и наличие кардиомиопатии.

Часто наряду с миопатией наблюдаются другие проявления мультисистемного поражения, что способствует синдромальной диагностике, например синдрома Кернса-Сейра. В исследовании Jackson et al. (1995) важными признаками расстройств дыхательной цепи явились материнское наследование, глухота и офтальмоплегия. Отсутствие прибавки в весе, пигментный ретинит, диабет, нарушения интеллекта, припадки и мозжечковая атаксия также имеют диагностическое значение. Гипотония может быть выраженной, но она имеет меньшее значение при дифференциальной диагностике.

Рваные красные мышечные волокна при синдроме Кернса-Сейра.
Обратите внимание на красные отложения-скопления митохондрий - под сарколеммой наиболее пораженных волокон.
Те же, но менее выраженные изменения начинают развиваться и в других волокнах.

б) Методы исследований . Если клинически не удается распознать имеющийся синдром, первые диагностические признаки, полученные при помощи лабораторных и инструментальных методов исследования, указывающие на патологические изменения в дыхательной цепи - это повышение уровня лактата в крови и ЦСЖ или аномалии базальных ганглиев, выявленные при лучевом исследовании (Jackson et al., 1995). При некоторых описанных синдромах, обычно не проявляющихся преимущественно миопатией (напр. MELAS, MERRF, NARP), мутации можно выявить при исследовании циркулирующих в крови лейкоцитов, таким образом, исчезает необходимость выполнения биопсии.

Даже если отсутствует выраженная слабость, гистологическое и гистохимическое исследование мышечной ткани дает указания или подтверждает диагноз митохондриального расстройства. Характерные морфологические аномалии, лучше всего видные при трехцветной окраске по Гомори, - это так называемые рваные красные мышечные волокна, возникающие из-за скопления митохондрий под сарколеммой. При электронной микроскопии можно выявить патологические митохондриальные структуры, которые могут содержать паракристаллиновые включения.

Тем не менее, рваные красные волокна при подтвержденных митохондриальных болезнях могут постоянно или временно отсутствовать. Дальнейшее обследование включает в себя гистохимическое окрашивание для оценки активности ферментов - сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которая служит доказательством пролиферации митохондрий, и оксидазы цитохрома С (СОХ). СОХ кодируется как ядерной, так и митохондриальной ДНК (мтДНК), и мозаичный паттерн указывает на аномалию гетероплазменной мтДНК, тогда как общее снижение свидетельствует о мутации ядерной ДНК (Taylor et al., 2004).

Обычно разорванные красные мышечные волокна СОХ-негативны (Byrne et al., 1985), но могут быть и СОХ-позитивными (Taylor et al., 2004; DiMauro и Hirano, 2005). В некоторых случаях наблюдается избыток липидов и гликогена. Биохимический анализ активности комплекса дыхательной цепи может выявить дефекты в одном компоненте дыхательной цепи или нескольких комплексах, но такой анализ выполняется только в специализированных центрах. Дальнейшее уточнение проводится с помощью молекулярных генетических исследований зон митохондриальной и ядерной ДНК, ответственных не только за дыхательную цепь, но также за плотность митохондрий, их структуру и даже передвижение (DiMauro и Hirano, 2005).

Митохондриальная миопатия (электронная микроскопия, Х28.500).
13-летний пациент с типичным анамнезом (слева). Обратите внимание на классические включения по типу «парковки» внутри митохондрии. Пятилетний пациент (справа).
Обратите внимание на пролиферацию крист внутри митохондрии. «Парковочные места» и упорядоченные паракристаллические включения в возрасте до 7-8 лет обычно не видны.

в) Клинические синдромы миопатии . Выраженная генетическая гетерогенность, отсутствие корреляции фенотип-генотип и мультисистемная природа митохондриальных расстройств свидетельствуют о том, что, хотя открыто несколько синдромов энцефалопатии с поражением мышц (например, MERRF, MELAS), существует очень мало фенотипов, характеризующихся преимущественно или исключительно миопатией. Ниже обсуждаются некоторые исключения.

г) Цитохром С оксидаза (СОХ) . Одна интересная форма недостаточности СОХ проявляется тяжелым врожденным лактацидозом, слабостью и гипотонией, которые могут быть изолированными или сопровождаться поражением сердца и/или почек. Болезнь дебютирует у младенцев в возрасте от нескольких недель до трех месяцев и обычно быстро прогрессирует, вызывая дыхательную недостаточность (Zeviani et al., 1985; Darin et al., 2003). Обратимая форма недостаточности СОХ проявляется у новорожденных снижением спонтанной двигательной активности, птозом, арефлексией, повышением уровня КК и лактата сыворотки крови, но лактата в ЦСЖ не зафиксировано (Zeviani et al., 1987).

Такая же обратимость была описана при мутации гена СОХШ мтДНК, вызывающей недостаточность СОХ, которая проявляется в детстве непереносимостью физической нагрузки, генерализованной мышечной слабостью с болезненными мышечными крампи и утомляемостью (но без миоглобинурии) (Horvath et al., 2004). Nozaki et al. (1990) описали недостаточность СОХ, остро манифестирующую в возрасте семи лет, сопровождающуюся птозом, офтальмоплегией и остановкой дыхания; после терапии коэнзимом Q10 наступило выздоровление.

д) Недостаточность коэнзима Q10 (KoQ10) . При манифестации недостаточности в мышцах коэнзима Q10 (убихинона) доминируют симптомы энцефалопатии, мозжечковой атаксии, также отмечается некоторая мышечная слабость (Musumeci et al., 2001). Наоборот, в некоторых случаях заболевание дебютирует симптомами миопатии: непереносимостью физической нагрузки, прогрессирующей мышечной слабостью проксимальных отделов и нагрузочной миоглобинурией. Наблюдаются разорванные мышечные волокна, накопление липидов, снижение содержания KoQ10 и снижение активности комплексов дыхательной цепи I+III и II+III (Di Giovanni et al., 2001).

Миопатия может быть изолированной (Lalani et al., 2005), но ей также могут сопутствовать симптомы энцефалопатии, например припадки или атаксия. Очень важна правильная диагностика этого расстройства, так как отмечается выраженный положительный эффект перорального приема KoQ10 (Lalani et al., 2005), хотя и не всегда (Aure et al., 2004).

е) Деплеция митохондриальной ДНК . Синдром митохондриальной деплеции (Elpeleg, 2003) часто проявляется как мультисистемное расстройство, но может быть и тканеспецифичным; миопати-ческая форма манифестирует в младенчестве или раннем детстве прогрессирующей слабостью, гипотонией, арефлексией, рано развивается дыхательная недостаточность, смерть наступает в течение первого десятилетия жизни (Mancuso et al, 2002). У некоторых пациентов были выявлены мутации гена тимидинкиназы 2 (ТК2) хромосомы 16 (Saada et al., 2001; Mancuso et al., 2002). Описаны мутации гена SULCA2, также связанные с деплецией митохондриальной ДНК и прогрессирующей мышечной слабостью, но в семьях с этой мутацией в наибольшей степени выражены симптомы мультисистемных расстройств (Elpeleg et al., 2005).

ж) Другие митохондриальные миопатии . Развитие сидеробластной анемии в подростковом возрасте может быть патогномоничным признаком синдрома, названного «миопатия и сидеробластная анемия» (MLASA); заболевание начинает манифестировать непереносимостью физической нагрузки в детском возрасте. Были выявлены мутации гена псевдоуридинсинтетазы 1 (PUS1) (Bukhovskaya et al., 2004). Манифестирующая в детстве непереносимость физических нагрузок также является ранним проявлением мутации гена цитохрома b мтДНК (Andreau et al., 1999).

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО) наблюдается при синдроме Кернса-Сейра как одно из проявлений мультисистемного расстройства, что в 80% случаев вызвано точечной мутацией мтДНК мт 3243 (Hirano и Pavlakis, 1994). Множественные делеции мтДНК, вызванные мутациями генов ANTI, Twinkle и POLG1, наблюдаются при наследственной форме ПНО без других системных нарушений, хотя большинство случаев манифестируют во взрослом возрасте (Agostino et al., 2003).

з) Лечение . Лечение митохондриальных болезней рассмотрено в отдельной статье на сайте.

Повреждение митохондрий в основном возникаетиз-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК). В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ. В ходе нормального процессаОФ от 0,4% до 4,0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-). Супероксид трансформируется до пероксида водорода (Н2О2) с помощью ферментов детоксикации-марганцевой супероксиддисмутазы (Mn-СОД) или цинк/медь- супероксиддисмутазы (Cu/Zn СОД),- а затем до воды с помощью глутатионпероксидазы (ГП) или пероксидредоксина III (ПР III). Однако, если эти ферменты не способны достаточно быстроконвертировать РФК, такие как супероксид-радикал, до воды, происходит оксидативное повреждение и аккумулируется в митохондриях. Глутатион в ПР является одним из основных антиоксидантов в организме. Глутатион представляет собой трипептид, содержащий глутамин, глицин и цистеин. ГП требует селен в качестве кофактора.
 Показано, сто супероксид in vitro повреждает железо-серный кластер, находящийся в в активном центре аконитазы, фертента цикла ТКК. Из-за этого железо вступает в реакцию с Н2О2 с образованием гидроксильных радикалов через реакцию Фентона (Fenton). Кроме того, оксид азота (NO) образуется в митохондриях с помощью митохондриальной синтазы оксида азота (МтСОА), а также свободно диффундирует в митохондрии из цитозоля. NO реагирует с O2 с образованием другого радикала- пероксинитрита (ONOO-). Вместе эти два радикала и другие радикалы могут нанести существенное повреждение митохондриям и другим компонентам клетки.
 В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии. Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.
 Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями.
 Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания. Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, старения, сепсиса, ишемически- реперфузионных повреждений и гиперхолестеринемии.
 Медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункциейи повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточностидобавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункциюпутем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.
 Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов можетускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.
 Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении. Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрийпутем выключения комплекса IV и увеличенияоксидативного стресса. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.
 Наследование митохондриальных болезней:
 Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).
 Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.